李世民即位，改年号为贞观。元年（627年），高士廉从中央被派往四川，任益州大都督府长史。到了四川之后，他积极考察各地民情，视察了著名的都江堰，为改善民生，进行了多项改革，为四川老百姓做了很多好事情。
高士廉治蜀：四川人民应该感谢这位大唐名相
首先是改进风俗。当时四川民众中流行怕鬼恶疾的习俗，父母生了病，即使已经非常严重了，儿女亲戚也不愿意照顾，反而躲得远远的。这种习俗不利于当地的和谐稳定，所以高士廉下决心改变人们的观念。他亲自看望生病的老人，又派人前往各地进行宣传教育。于是“风俗顿改”，那些落后野蛮的风俗逐渐得到改变。
其次发展儒学，大兴教育。为了进一步转变当地风俗，高士廉在四川大兴教育，鼓励当地群众读书学习，新建学校，派遣儒生在当地讲论经史。于是，“蜀中学校粲然复兴”，可见高士廉对四川的影响是很大的。
第三是新修水利，发展农业。自战国时期在四川修筑了都江堰后，四川便得其利，成为著名的“天府之国”。高士廉到四川后，发现旧渠两旁、水利畅通的良田都被豪强占领了。于是他便大举新修水利，在旧渠的基础上开通新渠，扩大灌溉面积。由此，百姓获利良多。
高士廉的这些举措，让蜀中人民享受到了实实在在的好处，极大地造福了四川百姓，所以深得四川民众的拥戴。
贞观五年（631年），高士廉进京担任吏部尚书，封许国公。李渊去世后，他参与营建高祖陵寝。后来又参与编修《氏族志》。太宗对他一直非常信任，贞观十二年拜尚书右仆射，贞观十七年画图形于凌烟阁。贞观二十年（647年），高士廉生病，卧病不起，太宗常常探视，聊起曾经征战的往事，太宗唏嘘感慨，不禁泪流满面。贞观二十一年初，高士廉去世，享年七十二岁。
在唐初大臣中，高士廉才望颇高，处事谨慎公允，和同僚的关系也很好，高祖、高宗对他都很信任。《旧唐书》这样评价他：“士廉才望素高，操秉无玷，保君臣终始之义，为子孙袭继之谋。社稷之臣，功亦隆矣！”
高士廉
