拓跋珪晚年因服食寒食散，刚愎自用、猜忌多疑，更常因想起昔日一点不满就要诛杀大臣。大臣们大都惶恐度日，影响办事能力，以至偷窃等行为十分猖獗。
公元407年（天赐四年）至公元409年（天赐六年）间，拓跋珪先后诛杀了司空庾岳、北部大人贺狄干兄弟及高邑公莫题父子。往日曾与穆崇共谋刺杀拓跋珪的拓跋仪虽然因拓跋珪念其功勋而没被追究，但眼见拓跋珪杀害大臣，于是自疑逃亡，但还是被追兵抓住，并被赐死。
公元409年11月6日（天赐六年十月十三日），次子拓跋绍母贺夫人有过失，拓跋珪幽禁她于宫中，准备处死。到黄昏时仍未决。贺氏秘密向拓跋绍求救。拓跋绍与宫中守兵及宦官串通，当晚带人翻墙入宫，刺杀拓跋珪。拓跋珪在拓跋绍来到时惊醒，试图找武器反击但不果，终为其所杀，享年三十九岁。葬于云中金陵，具体地点不详。
其子拓跋嗣即位后，于公元410年（永兴二年）谥拓跋珪为宣武皇帝，庙号烈祖，公元420年（泰常五年）才改谥为道武皇帝，公元491年（太和十五年）改庙号为太祖。
拓跋珪到晚年时，病重多疑，精神失常。史书记载“初，帝服寒食散，自太医令阴羌死后，药数动发，至此逾甚。而灾变屡见，忧懑不安，或数日不食，或不寝达旦。归咎群下，喜怒乖常，谓百僚左右人不可信，虑如天文之占，或有肘腋之虞。追思既往成败得失，终日竟夜独语不止，若旁有鬼物对扬者。朝臣至前，追其旧恶皆见杀害，其余或以颜色变动，或以喘息不调，或以行步乖节，或以言辞失措，帝皆以为怀恶在心，变见于外，乃手自殴击，死者皆陈天安殿前。于是朝野人情各怀危惧。有司懈怠，莫相督摄；百工偷劫，盗贼公行，巷里之间人为希少”(《魏书·太祖纪》)。拓跋珪成了名符其实的孤家寡人。
精神分裂症往往是在各种精神因素和躯体因素影响下起病的。
首先在躯体致病因素中，以有毒物质作用于人体而引起脑功能紊乱的患者居多，《魏书·太祖纪》“初，帝服寒食散，自太医阴羌死后，药物动发，至此愈甚。”
其次但是北魏初期制度“胡风国俗，杂相揉乱”，“参采古制，多违旧章”，拓跋珪格于环境，根本无法充分伸展自己的权威，反而行动处处受人规范，甚至连皇位也不断受到威胁。部落贵族是拓跋珪对外开疆拓土的中坚，又是对内实行统治的依靠力量。所以拓跋珪必须尽量满足他们的各种要求，甚至对他们的罪行也一度容忍。他连续饶恕了几个企图发动政变的主谋，但部落贵族谋夺皇位的事件仍然不断发生，最后连他最亲信的族弟拓跋仪与早年救护过他的近臣穆崇也背叛了。拓跋珪无计可施，陷入了极度矛盾之中。焦虑不安与过度紧张，使他精神变态，最终导致了精神分裂症的发生。
引文及参考：中华历史通览·南北朝卷
拓跋珪
